体主要与血液中的载脂蛋白

alaminabdullah4

[size=13.3333px]通过LDL 受体靶向肝细胞 除了通过 GalNAc 修饰的制剂通过 ASGPR主动靶向肝细胞外，还可以通过 LDLR 介导的内吞作用来实现脂质制剂的摄取。例如，用于载脂蛋白 B (ApoB) 沉默的胆固醇-siRNA 直接缀合物已被发现在体内肝细胞中表现出基因沉默活性[ 136 ]。由于胆固醇与血清蛋白的相互作用，观察到了 LDLR 介导的摄取。Watanabe等人使用相同的方法进行 ASO 直接缀合物。增强肝细胞的摄取和
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[size=13.3333px]ASO 活性[ 131 ]。 此外，还发现中性脂质E (ApoE) 相互作用，通过LDLR 介导亚洲手机号码列表[size=13.3333px]的内吞作用指导转运至肝细胞[ 101,102,103 ] 。基于这一观察，得出的结论是，LNP、胆固醇的多组分混合物、可电离的阳离子脂质、中性辅助脂质和用于核酸压缩的 PEG-脂质，在血清中几乎呈中性，与 ApoE 以类似的方式相互作用[104 ]。因此，ApoE 被确定为一种内源性配体，通过LDLR 介导肝细胞对 LNP 的摄取[ 104 ]。 特别是，Patisiran (Onpattro) 是第一个 siRNA 产品，于 20


[size=13.3333px]18 年获得 FDA 和 EMA 批准，它利用 LDLR 相互作用来递送针对运甲状腺素蛋白 (TTR) mRNA 的 siRNA，以治疗遗传性 TTR 介导的淀粉样变性。通过使用可脱落的 PEG 成分，观察到 ApoE 蛋白冠的形成，导致肝细胞通过LDL 受体摄取 [ 137 , 138 ]。Gilmore等人最近进行的一项 1 期临床研究中。评估了 LNP 封装的靶向 TTR 的 Cas9-mRNA/sgRNA 的治疗效果。由于有效的TTR基因敲除，接受0.3 mg/kg的患者组1个月后观察到TTR