以确定单独或同时抑制

alamin447

H3K27ac 信号与HIF1A-As2启动子上的 MYC 结合信号重叠，表明 MYC 可能控制HIF1A-As2 的表达。然后，我们使用在线工具 The MEME Suite [ 40 ] 来表征 MYC 的结合基序（图 7G）），并通过 ChIP-qPCR 在 H1299 细胞中进行验证。结果表明，与 IgG 相比，MYC 抗体结合复合物中的HIF1A-As2启动子区域显着富集。H3K4me3和H3K27ac用作阳性对




照(图 7H )。此外，在两种不同的细胞系中，通过沉默MYC来阻止KRAS WT或KRAS G12D对 HIF1A-As2的诱导(图7I )。总之，这些结果证实 KRAS通过转录因子 MYC诱导HIF1A-As2 。 靶向HIF1A-As2为 KRAS 驱动的 NSCLC 开辟了国家电子邮件列表治疗窗口 最后，我们研究了HIF1A-As2在 KRAS 驱动的肺癌中的潜在影响。我们首先利用 PDX 模型将 KRAS WT 扩增肺肿瘤移植到 NSG 小鼠中，HIF1A-As2和 MYC 对肿瘤生长的影响。10058-F4治疗降低了肿


瘤中MYC和HIF1A-As2的表达（补充图 14A）。ASO 的HIF1A-As2 KD 显着抑制肿瘤中的 MYC以及间充质标志物TFAP4和SNAIL （补充图14B）。HIF1A-As2的协同沉默增强PDX肿瘤中对10058-F4治疗的敏感性（图 8A）。 图 8：HIF1A-As2 ASO 抑制体内肿瘤发生。 图8 A静脉注射Ctrl、10058-F4、ASO#1和ASO#1+10058-F4的PDX小鼠肿瘤生长曲线。 每组n = 4。B Ensembl BLAST 工具显示人类HIF1A-As2与小鼠基因组